일부 사람들이 루이스가 살해되었다고 믿는 데에는 몇 가지 이유가 있습니다. 첫째, 루이스가 사망한 방은 안쪽에서 잠겨 있었고, 강제로 침입한 흔적은 없었다. 둘째, 루이스가 목을 베는 데 사용한 것으로 추정되는 면도기는 그의 몸에서 떨어진 바닥에서 발견되었습니다. 셋째, 루이스가 죽기 직전까지 기분이 좋았음을 증언하는 증인이 여러 명 있었습니다.
일부 역사가들은 루이스가 정치적 적들에 의해 살해되었다고 믿습니다. 루이스에게는 개인적으로나 정치적으로 많은 적들이 있었습니다. 그는 루이지애나 영토를 탐험하려는 임무에 실패했다고 느꼈던 일부 정부 구성원들에게 특히 인기가 없었습니다. 다른 사람들은 루이스가 낭만적인 라이벌에 의해 살해되었다고 믿습니다. 루이스는 바람둥이로 알려져 있었는데, 아내나 애인과 바람을 피워 누군가를 화나게 했을 수도 있다.
궁극적으로 메리웨더 루이스의 죽음을 둘러싼 미스터리는 결코 풀리지 않을 수도 있습니다. 그러나 그의 죽음에 관한 다양한 이론은 역사가들과 일반 대중 모두를 계속해서 매료시키고 있습니다.
