천연두는 많은 아메리카 원주민과 스페인 사람들을 죽였습니다. 이는 유럽인과의 접촉 이후 아메리카 대륙의 원주민 인구를 앗아간 주요 질병 중 하나였습니다. 천연두는 유럽 식민지 개척자들에 의해 아메리카 대륙으로 옮겨졌고, 이 질병에 대한 면역력이 없는 원주민들 사이에 빠르게 퍼졌습니다. 일부 지역에서는 천연두로 인해 아메리카 원주민 인구의 최대 90%가 사망한 것으로 추정됩니다. 천연두는 또한 많은 스페인 사람들을 죽였으나 아메리카 원주민보다는 그 정도가 적었습니다. 스페인 사람들은 이 질병이 수세기 동안 유럽에 존재했기 때문에 이 질병에 대해 어느 정도 면역력을 갖고 있었습니다. 그러나 이 질병은 여전히 ​​아메리카 대륙의 스페인 인구 사이에서 상당한 사망률을 초래했습니다.